Jelenleg nem ismeretes egy kizárólagos ok a depresszió hátterében. Valószínűleg egy okra nem is vezethető vissza minden depressziótípus, hanem a genetikai hajlam és a környezeti hatások együtt vezetnek kialakulásához.

Biológiai szempontból a depresszió kialakulása több mechanizmushoz köthető, amelyek egymásra épülnek és nemigen választhatók szét.

Ilyen mechanizmusok az élettani napi ritmus (cirkadián ritmus) felborulása, a stressz-rendszer (kortizol) fokozott érzékenysége, az agyi ingerületátvivő anyagok (szerotonin, noradrenalin, dopamin) rendszerének megbomlása, hogy csak a legismertebbeket említsük.

A betegség gyakran halmozódik egyes családokban. A szakértők szerint létezik rá genetikai érzékenység, amit különböző környezeti tényezők (stressz, testi betegség) fokozhatnak.

A depresszió kialakulásához hozzájáruló tényezők az alábbiak lehetnek.

Öröklődés. A kutatóknak sikerült néhány olyan gént azonosítaniuk, amelyek a bipoláris betegség hátterében állhatnak, és jelenleg keresnek további géneket, melyek a depresszió egyéb formáival hozhatók kapcsolatba. Azonban nem mindenkinél alakul ki depresszió, akinek a családjában a depresszió már megjelent. Hasonló módon, depresszió alakulhat ki olyan embereknél is, ahol a családban korábban még nem fordult elő.

Az élettani napi ritmus felborulása/eltolódása a mai világban egyre gyakoribb egészségügyi probléma, de genetikai alapjai is vannak. A depresszió kialakulásában fontos szerepet játszik.

Stressz. A hosszan tartó stressz (megoldatlan konfliktusok, lelki megterhelés), vagy a hirtelen jött stresszállapotok is (munkahely elvesztése, haláleset, válás, de pozitív "megrázkódtatások", pl. gyermekszületés), amikor az egyén életritmusa nagyon megváltozik, előhozhatják a depressziót.

Gyógyszerek. Bizonyos gyógyszerek hosszú távú alkalmazása (pl. egyes vérnyomáscsökkentők, altatók, fogamzásgátlók) kapcsolatba hozható a depresszióval.

Betegségek. Egy krónikus betegség, például szívbetegség, stroke, cukorbetegség, rák, vagy Alzheimer-kór fokozza a depresszió kialakulásának kockázatát. A pajzsmirigy alulműködése (hipotireózis) szintén depresszióhoz vezethet.

Személyiség. Bizonyos személyiségjegyek, például az alacsony önértékelés, önállótlanság, kritikus és önkritikus hajlam, pesszimizmus és a stressz kezelésének nehézsége fogékonyabbá tesz a depresszió kialakulására.

Gyermekágyi (posztpartum) depresszió. Nagyon gyakori, hogy a szülést követő néhány nap, illetve hét során az anyák nyomott hangulatot tapasztalnak és felmerül bennük az anyaságra való alkalmatlanságuk gondolata. Ennek a nyomott hangulatnak a súlyos formája a posztpartum depresszió.

Hormonok. A nőknél kétszer olyan gyakran alakul ki a depresszió, mint a férfiaknál és ez alapján a kutatók felvetik, hogy a hormonális tényezőknek is szerepe lehet a depresszió kialakulásában.

Alkohol, nikotin, kábítószer használat. Egykoron a szakértők úgy tartották, hogy a depressziós emberek azért isznak, cigiznek és használnak tudatmódosító szereket, hogy csökkentsék a depressziót, de fordítva is igaz lehet ez: akik ezekkel a szerekkel élnek, nagyobb valószínűséggel lesznek depressziósak és szorongók.